© Studio Capuche

Par Jean-François Laforgerie et Fred Lebreton 

Le Rapport d'expert-es sur le VIH ne sera pas disponible avant juin 2024

Les derniers chiffres en date sur le Mpox ont été publiés par l’ECDC.  Du neuf aussi concernant la Prep à la demande et une interrogation : Quid des femmes ? C’est un peu l’Arlésienne, mais on en sait un peu plus : le Rapport d’experts-es sur le VIH, les hépatites virales et les IST ne sera pas disponible avant juin 2024. Nouveaux chiffres aussi du côté de Santé publique France, cette fois, ils concernent la tuberculose en France. Côté recherche, vient d’être identifié un nouveau mécanisme pour expliquer la mise sous silence du VIH dans les cellules infectées. De son l’ANRS ǀ MIE a communiqué sur une « nouvelle stratégie de prévention de la transmission du VIH [qui] pourrait protéger les nourrissons » ; une nouvelle stratégie qui a fait l’objet de travaux scientifiques que l’agence a soutenus. La rédaction de Remaides fait le point.

Le Mpox : les données européennes en janvier 2024

Depuis le début de l’épidémie de Mpox, 26 703 cas ont été diagnostiqués en Europe en date du 11 janvier 2024, selon les données de 45 pays ou zones. Les trois derniers mois précédents le 11 janvier : 472 nouveaux cas avaient été recensés dans 19 pays ou zones européens. Dans les quatre semaines précédant le 11 janvier : 138 cas ont été identifiés au total pour onze pays ou zones. Une grande partie des cas concernent des personnes entre 31 et 40 ans (39 %). Ce sont des hommes à 98 %. Pour les 11 786 cas masculins dont on connaît l’orientation sexuelle : 96 % s’identifient comme HSH (hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes). Pour les personnes dont on connaît le statut pour le VIH, 38 % vivent avec le VIH. Selon les données globales, 866 cas ont nécessité une hospitalisation. Sept décès ont été recensés. Concernant la situation en France : sept cas ont été enregistrés les quatre dernières semaines avant le 11 janvier, treize les trois derniers mois. Le nombre de cas cumulés est de 4 171 depuis le début de l’épidémie en France. Cette épidémie reste active en Espagne avec 68 cas les quatre dernières semaines et 141 cas les trois derniers mois.

Prep à la demande : Quid des femmes ?

Jusqu’à présent le manque de données cliniques sur la Prep orale à la demande (par intermittence) chez les femmes a incité les sociétés savantes à faire preuve de prudence. Par conséquent, les recommandations actuelles sont de ne pas conseiller la Prep à la demande aux femmes qui doivent donc la prendre en continue (tous les jours). Une présentation lors de la Croi 2024 à Denver est venue remettre en cause ce dogme. En effet, l’argument jusqu’à présent était qu’avec la Prep orale (par Truvada ou ses génériques), la concentration de Prep était moins importante dans les tissus vaginaux que dans la muqueuse rectale. Or l’arrivée de la Prep injectable tous les deux mois sous cabotégravir a montré que ce traitement fonctionnait aussi bien chez les femmes que chez les hommes alors qu’il y avait aussi peu de concentration dans les tissus vaginaux que dans la muqueuse rectale. Lors d’un point presse organisé le 14 mars dernier par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, la rédaction de Remaides a demandé son avis au Professeur Jean Michel Molina (Université de Paris Cité ; AP-HP Hôpital Saint-Louis et Lariboisière) : « Toute la question est de savoir si la Prep fonctionne grâce aux concentrations plasmatiques [dans le sang, ndlr] ou aux concentrations dans les tissus. Je pense que tout le monde est d’accord pour dire que c’est surtout grâce aux concentrations plasmatiques puisque, par exemple, le cabotégravir ne se diffuse pas du tout dans le tissu rectal alors que les rapports sexuels entre hommes sont bien protégés [sous cabotégravir en Prep injectable, ndlr]. Nous sommes nombreux à penser que la Prep à la demande doit marcher aussi bien chez les femmes que chez les hommes. Simplement, il n'y a pas eu de données jusqu'ici chez les femmes. Comme vous le savez, les Américains sont très prudents sur cette innovation « française ». La Prep à la demande est indiquée dans les recommandations du CDC [centre de surveillance des maladies américain], mais avec beaucoup de réserves. On a essayé avec l’ANRS depuis plusieurs années de faire une étude sur la Prep à la demande chez les femmes, mais nous n’avons pas réussi à trouver la bonne population, le bon design pour arriver à démontrer son efficacité, malgré plusieurs tentatives en Afrique de l'Ouest, en Afrique du Sud, et ailleurs. Donc, au bout d'un moment, on va peut-être quand même se dire que les données chez l'homme et les données pharmacologiques, laissent penser que la Prep à la demande doit marcher chez la femme ». Et le Pr Molina de conclure de façon très pragmatique : « En tout cas, les femmes qui voudraient la Prep à la demande, si elles ne veulent pas de Prep en continu, c'est mieux que pas de Prep du tout ! ». Il faudra surveiller le prochain Rapport d’experts prévu cet été en France pour voir si les recommandations françaises concernant la Prep à la demande chez les femmes vont évoluer. À suivre.

Rapport d'experts-es sur le VIH, les hépatites virales et les IST, pas avant juin 2024

La patience est une vertu. Près de trois ans après l’annonce de sa commande, où en est l’actualisation des recommandations d’experts-es concernant la prise en charge des personnes vivant avec le VIH, les hépatites virales et la prise en charge des IST ? La commande a été passée par l’ancien ministre de la Santé, Olivier Véran, le 16 avril 2021. Ce sont les professeurs Patrick Yeni (alors président du Conseil national du sida et des hépatites virales) et Yazdan Yazdanpanah (ANRS | Maladies infectieuses émergentes) qui avaient été mandatés pour cela. La coordination globale du nouveau rapport d’experts-es a été confiée au professeur Pierre Delobel (chef du service des maladies infectieuses et tropicales au CHU de Toulouse). Ce dernier coordonne également les chapitres du rapport consacrés au VIH. Les chapitres consacrés aux hépatites virales sont coordonnés par la docteure Françoise Roudot-Thoraval (Hôpital Henri Mondor, Créteil). Le docteur Nicolas Dupin s’occupe lui des chapitres consacrés aux IST. Comme auparavant, chaque chapitre a son propre groupe de travail. Outre des cliniciens-nes et des chercheurs-ses, des experts-es associatifs-ves (TRT-5 CHV, AIDES, etc.) participent aux travaux. À noter que le ministère de la Santé et de la Prévention avait demandé que les recommandations soient élaborées en concertation avec la Haute autorité de santé (HAS). Trois ans après cette annonce, force de constater que le Rapport n’a toujours pas vu le jour, seule est sortie un chapitre consacré à la prise en charge des hépatites virales. Lors d’un point presse organisé le 14 mars dernier par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, la rédaction de Remaides a demandé au professeur Pierre Delobel quel était le calendrier de sortie de ce rapport tant attendu : « Les textes sont à peu près tous finalisés. Vous savez qu'il y a certains chapitres qui sont sous tutelle de la HAS  et donc il y a un processus un peu long au niveau de la HAS, puisque ça doit être validé par plusieurs commissions, puis par le collège de la HAS. Les premiers chapitres vont sortir au fil de l'eau, probablement au début du mois de juin [2024] pour les premiers et puis ils vont s'étaler sur les deux mois, trois mois qui suivent. L’ensemble des chapitres seront mis en ligne par la HAS, l’ANRS et le CNS ». Encore un peu de patience donc…

Tuberculose : rebond des cas en France en 2023

Bien qu’elle reste à un niveau faible, comparativement à d’autres pays, la tuberculose a néanmoins connu un rebond de cas en France en 2023 après trois années d'ère de la Covid-19, selon une étude publiée mardi 19 mars par Santé publique France, indique l’AFP. Après 5 114 cas recensés en 2019, année d'avant-Covid, il y a eu « une forte diminution des cas et du taux de déclaration l’année de survenue de la pandémie », puis « les deux années suivantes », indique le Bulletin épidémiologique hebdomadaire (BEH), publié à l’occasion de la Journée mondiale de lutte contre la tuberculose le 24 mars. Alors que la crise sanitaire de la Covid-19 « n’avait pas eu de conséquences sur la sévérité et la mortalité par tuberculose » en 2022, l’année 2023 a connu « un changement de tendance, avec une augmentation de l’incidence » (4 728 cas déclarés, selon des données provisoires), probablement lié à « un rattrapage des cas diagnostiqués », notent les auteurs-rices de l'étude. Transmise par voie aérienne, la tuberculose est une infection bactérienne très contagieuse touchant le plus souvent les poumons, mais pouvant se propager au cerveau. La persistance de la tuberculose en France, même avec moins de 10 cas/100 000 habitants-es, fait que le vaccin y reste recommandé, sans être obligatoire. La baisse régulière des cas déclarés (reflux d'environ 5 % par an depuis un demi-siècle) et des décès dans le pays est interrompue parfois par « des hausses limitées et transitoires » liées à des événements extérieurs, pointe l'étude. Outre la Covid-19, la guerre en Ukraine, à l'origine d'un important déplacement de réfugiés-es vers l’Europe de l’Ouest, a eu un impact sur l'épidémie. La France a mis en place un dépistage actif de la tuberculose pour certains-es réfugiés-es venant d'Ukraine, l'un des pays à l'incidence la plus élevée en Europe. « Moins de 10 % des 118 000 déplacés en France auront été dépistés par les centres de lutte anti-tuberculeuse en 2022 », selon une autre étude de santé publique France, qui évalue à 197/100 000 la prévalence des cas parmi eux. Par ailleurs, une ré-augmentation des cas de tuberculoses à bacilles multi-résistants aux principaux antibiotiques a été constatée en France en 2022 après l’arrivée de cas provenant d’Ukraine et de Géorgie, pointe un autre article du BEH. Ces dix dernières années, le traitement des tuberculoses multi-résistantes a cependant connu « plusieurs révolutions avec la découverte de nouveaux antituberculeux, le repositionnement d’antibiotiques connus et les résultats de plusieurs essais thérapeutiques combinant ces molécules ».

VIH : un nouveau mécanisme pour expliquer sa mise sous silence dans les cellules infectées

Au cours de l’infection par le VIH, des réservoirs de cellules infectées de façon latente s’établissent et persistent dans l’organisme. « En échappant aux traitements antiviraux, elles empêchent l’élimination définitive du virus », explique un communiqué (15 mars) du CNRS. Dans un article publié dans la revue PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences, USA), des scientifiques indiquent avoir identifié un « mécanisme original qui explique la mise sous silence du VIH-1 ». Ces travaux ouvrent désormais « de nouvelles perspectives pour cibler les réservoirs ». Chacun-e sait que l’un des obstacles majeurs à la guérison des personnes vivant avec le VIH réside dans la persistance de réservoirs de cellules infectées de façon latente. « Ces cellules échappent à l’action des molécules antirétrovirales actuelles et abritent au sein de leur génome des copies virales silencieuses capables de se réactiver pour produire de nouveaux virus infectieux », détaille le communiqué du CNRS. Un des objectifs actuels de la recherche est de « mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui gouvernent la mise sous silence du VIH dans les cellules infectées de façon latente pour cibler efficacement ces réservoirs ». Et le communiqué d’expliquer : « Dans ces cellules, l’expression du virus est bloquée dès l’étape de la transcription de l’ADN viral intégré (nommé provirus) qui est assurée par la machinerie cellulaire associée à l’ARN polymérase II (ARNPII) », l’objectif de l’étude (dont les résultats ont été publiés dans la revue PNAS) «  était d’identifier les molécules qui, dans ces cellules, provoquent la terminaison prématurée de la transcription du VIH-1 et en conséquence empêche la transcription de l’ADN viral intégré dans la cellule infectée ». Les scientifiques ont donc analysé les fonctions de plus d’une dizaine de facteurs dans un modèle cellulaire mesurant l’activité transcriptionnelle du promoteur viral (partie de l’ADN intégré du VIH-1 qui va utiliser la machinerie cellulaire pour transcrire son propre matériel génétique et générer de nouvelles particules infectantes). À partir de ce crible initial, une seule protéine clé, PCF11, a été identifiée pour son rôle majeur dans la répression transcriptionnelle du virus, l’empêchant ainsi de se répliquer. Puis, les chercheurs-ses ont recherché « les partenaires moléculaires de [la protéine clé] PCF11 (…) [Ils-elles] ont découvert son interaction avec WDR82, une protéine associée à l’ARNPII, dont le rôle en tant que facteur de terminaison commence à être élucidé ». Les chercheurs-ses ont « décrypté le rôle de ce nouveau complexe protéique dans la répression transcriptionnelle du VIH-1 ». « L’analyse précise de l’expression du provirus (séquence virale au sein de la cellule infectée) à l’échelle de l’ARN révèle que les protéines PCF11 et WDR82 agissent de concert pour forcer l’arrêt prématuré de la transcription du provirus dans les cellules infectées de façon latente ». Et l’équipe de conclure : « Ces travaux ont ainsi permis d’identifier que le complexe de terminaison PCF11-WDR82 est au cœur d’un nouveau mécanisme insoupçonné de mise sous silence du VIH-1. Cibler ces facteurs de terminaison dans le cadre de nouvelles stratégies thérapeutiques pourrait permettre de purger les réservoirs en vue d’une guérison libre de traitement ».

Ait Said M, Bejjani F, Abdouni A, Ségéral E, Emiliani S. Premature transcription termination complex proteins PCF11 and WDR82 silence HIV-1 expression in latently infected cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Dec 5

Une nouvelle stratégie de prévention de la transmission du VIH pourrait protéger les nourissons

Le dépistage universel du VIH pendant la grossesse associé à la mise en place généralisée de la thérapie antirétrovirale maternelle immédiate a permis, au cours de la dernière décennie, de « réduire de manière significative les nouvelles infections pédiatriques par le VIH, sans toutefois les éliminer ». Les infections au VIH concernant les enfants restent à un niveau très élevé, l’Onusida estime à 130 000 le nombre de nouveaux cas en 2022, dont la plupart surviennent pendant l’allaitement. Pour améliorer la prévention de la transmission postnatale du VIH, le consortium PROMISE, composé de chercheurs-ses de différents pays (Zambie, Burkina Faso, Norvège et France), a évalué une « stratégie innovante combinant des outils existants, notamment le dépistage chez le nourrisson et le contrôle de la charge virale maternelle à l’aide de tests sur le lieu de soins, et une prophylaxie post-natale prolongée », explique un communiqué (12 mars) de l’ANRS ǀ MIE. Les résultats de cette étude, financée par l’EDCTP et promue par l’ANRS ǀ MIE, ont été publiés (11 mars) dans le Lancet.

Dans son communiqué, l’ANRS ǀ MIE rappelle le contexte. Pendant la période postnatale, une proportion importante de mères vivant avec le VIH ne sont pas traitées efficacement par une trithérapie antirétrovirale (c’est-à-dire que leur charge virale est ≥ 1000 copies/ml, en raison d’une résistance ou d’une observance insuffisante au traitement). En 2016, le consortium PROMISE avait montré qu’une prophylaxie postnatale pour les nourrissons, grâce au médicament appelé névirapine ou lamivudine, est efficace pour prévenir la transmission lorsque les mères n’étaient pas sous traitement antirétroviral. L’ANRS ǀ MIE explique : « Alors que le traitement antirétroviral maternel universel est aujourd’hui disponible, la valeur ajoutée de cette prophylaxie pour réduire la transmission postnatale, n’est pas connue ». La prophylaxie infantile est actuellement donnée jusqu’à six à douze semaines après la naissance, pour couvrir le risque périnatal. « Étant donné que le risque de transmission persiste en fait tout au long de la période d’allaitement, il pourrait être important d’étendre la prophylaxie au-delà des six à douze semaines actuelles, avec un maximum de 24 semaines, pour couvrir cette période d’exposition au VIH liée à l’allaitement », indique l’agence de recherche française. Le consortium de recherche PROMISE a donc conçu une stratégie d’interventions visant à appliquer les meilleures technologies disponibles, au moment le plus approprié, dans le système de santé. Cette intervention a été évaluée dans le cadre de l’essai contrôlé randomisé PROMISE-EPI mené au Burkina Faso et en Zambie. Lors de la deuxième visite de vaccination de l’enfant, le statut VIH des mères a été systématiquement réévalué et, pour les mères séropositives, le statut de leur enfant également. La vérification du statut VIH des mères a encore été répétée six mois après. Si la charge virale des mères était trop élevée (soit lors de la deuxième visite de vaccination, soit à six mois) après mesure par un appareil permettant le rendu immédiat du résultat, une prophylaxie par lamivudine en suspension orale était prescrite à leurs enfants non-infectés jusqu’à la fin de l’allaitement. L’efficacité de l’intervention a été évaluée par la proportion d’enfants séropositifs à douze mois, en comparaison aux programmes locaux de prévention de la transmission postnatale au Burkina Faso et en Zambie, dérivés des recommandations de l’Organisation mondiale de la santé. Ces derniers reposent sur une prophylaxie infantile de six à douze semaines dès la naissance, en utilisant soit la névirapine au Burkina Faso, soit une trithérapie antirétrovirale en Zambie, arrêtée lorsque la charge virale de la mère était < 1000 copies/ml, avec mesure tous les trois mois.

• Quels sont les principaux résultats ?

Entre décembre 2019 et septembre 2021, 34 054 mères (25 093 au Burkina Faso et 8 961 en Zambie) ont été dépistées pour le VIH lors de la deuxième visite de vaccination, et 1 526 (201 au Burkina Faso et 1 491 en Zambie) sur 1 692 mères vivant avec le VIH ont été incluses dans l’étude, indique l’ANRS ǀ MIE. L’âge médian des mères était de 30,6 ans, 98,4 % d’entre elles étaient sous traitement antirétroviral, et 11,5 % avaient une charge virale ≥ 1000 copies/ml. À la fin du suivi des enfants à douze mois, un seul nourrisson du groupe intervention était infecté par le VIH, contre six dans le groupe contrôle, soit un taux de transmission de 0,19 % dans le groupe d’intervention et de 1,16 % dans le groupe contrôle. La durée moyenne de risque élevé de transmission (défini par une charge virale maternelle >1000 copies/ml et l’absence de prophylaxie infantile) était dix fois plus faible dans le groupe intervention que dans le groupe contrôle, ce qui confirme l’efficacité de l’intervention, note l’agence. « Cette différence importante de l’incidence du VIH n’a cependant pas atteint exactement la signification statistique, en raison de la fermeture de certains sites d’étude pendant l’épidémie de COVID-19, qui n’a pas permis d’inclure autant de nourrissons qu’initialement prévu ».
Qu’en concluent les chercheurs-ses ? « Ces résultats suggèrent fortement que la transmission du VIH par l’allaitement peut être réduite quasiment à zéro par une stratégie combinant les outils existants, incluant le dépistage chez le nourrisson et le contrôle de la charge virale chez la mère par une technique rapide, ainsi qu’une prophylaxie infantile prolongée chez les mères avec un traitement antirétroviral non efficace. Bien que l’étude n’ait pas été réalisée en milieu rural, où la faisabilité de cette intervention devrait être évaluée, cette stratégie innovante s’est avérée efficace dans des systèmes de santé et des pays aussi divers que la Zambie et le Burkina Faso, ce qui plaide en faveur de sa généralisation à d’autres pays d’Afrique subsaharienne » .

Optimised prevention of postnatal HIV transmission in Zambia and Burkina Faso (PROMISE-EPI): a phase 3, open-label, randomised controlled trial