© Bruno Spire

Par Bruno Spire et Fred Lebreton 

Croi 2024 : VIH, Prep, quels traitements demain ?

La plus grande conférence scientifique américaine sur le VIH, les hépatites et les infections opportunistes (Croi) se tient à Denver (États-Unis) du 3 au 6 mars 2024. Comme chaque année, la rédaction de Remaides vous propose une sélection des temps forts et des infos clefs avec nos envoyés spéciaux Bruno Spire et Fred Lebreton. Retour sur le troisième jour, mardi 5 mars 2024.

Qui dit Croi, dit nouvelles molécules, nouveaux traitements VIH. Anticorps neutralisants, traitements injectables tous les quatre mois, bithérapies en comprimés une fois par semaine… Nous vous proposons une sélection non exhaustive du cru 2024 des nouveautés thérapeutiques en traitement du VIH et en Prep. Certaines pourraient être disponibles dans plusieurs années… ou ne pas confirmer leur intérêt. L’avenir le dira… lors de prochaines conférences.

MK-8527 : nouvelle molécule en prise orale hebdomadaire

Est-ce le futur remplaçant d’islatravir ? En tout cas MK8527 est de la même famille des inhibiteurs nucléosidiques de la translocation de la transcriptase inverse (NRTTI). Deux essais cliniques de Merck/MSD évaluent en phase 1 la pharmacocinétique et la tolérance à différentes doses sur un comprimé hebdomadaire chez des personnes vivant avec le VIH (PVVIH). Toutes les doses font baisser la charge virale. Bonne tolérance, pas d’effets indésirables sévères. Les essais continuent. La molécule est également testée en Prep en comprimé mensuel. 

GS-1720 : un nouvel anti-intégrase prometteur pour un usage hebdomadaire

Ce nouvel anti-intégrase de Gilead serait éligible pour un usage d’un comprimé par semaine. Le GS-1720 pourrait être combiné avec le lénacapavir, un nouvel inhibiteur de capside à action prolongée, déjà approuvé sous le nom de Sunlenca. La demi-vie de la molécule GS-1720 est de 9,4 jours. L’étude de phase 1b a testé quatre doses uniques de GS-1720 (30 mg, 150 mg, 450 mg, 900 mg) pour évaluer la sécurité et l'activité antivirale chez les personnes vivant avec le VIH. Chaque dose a été testée chez sept participants. Les personnes étaient éligibles pour participer à l'étude si leur charge virale se situait entre 5 000 et 500 000 copies/ml, si elles n'avaient jamais été traitées auparavant ou si elles n'avaient pas déjà reçu de traitement pendant au moins 12 semaines et si elles n'avaient aucune expérience antérieure d'un traitement par inhibiteur de l'intégrase. Les chercheurs-ses ont évalué la baisse de la charge virale en 11 jours (28 personnes). À onze jours, les baisses sont entre -1,74 à -2, 44 log. Au global, il a été observé plus de 2 log de baisse de la charge virale sur l’ensemble des doses. À noter, un participant a fait une fibrillation auriculaire (liée à la molécule?), sinon rien à signaler de grave. Gilead a plusieurs autres médicaments à action prolongée en développement, dont un deuxième inhibiteur oral de la capside (GS-4182) et un inhibiteur NNRTI oral (GS-5894) adapté à une administration en une fois par semaine.

VH3810109 Phase IIa : premiers essais cliniques avec des anticorps neutralisants chez les PVVIH

Ce composé aussi nommé N6LS est un anticorps monoclonal large ciblant le site CD4/gp120. Il est bien toléré. L’étude a inclus des patients-es naïfs-ves avec CD4 > 250/mm3 et CV > 5000cp/ml. Deux parties dans l’étude : une simple dose suivie en deuxième partie de nouvelles injections en sous cutanée. Dans la première partie, on assiste à une baisse de la charge virale. La deuxième partie en sous cutanée marche moins bien. L’efficacité dépend de l’exposition à l’anticorps.

Effet de l’anticorps trispécifique monoclonal (SAR441236)

Un anticorps monoclonal trispécifique (capable de viser trois cibles) est une classe d'anticorps artificiels conçus pour cibler trois antigènes différents. Contrairement aux anticorps conventionnels, qui ciblent généralement un seul antigène, les anticorps monoclonaux trispécifiques sont conçus pour se lier à trois cibles spécifiques. Ces anticorps sont souvent utilisés en immunothérapie, une approche médicale qui stimule le système immunitaire pour lutter contre certaines maladies, notamment le cancer. En ciblant trois antigènes, ces anticorps peuvent potentiellement améliorer l'efficacité du traitement en ciblant plusieurs voies biologiques ou en renforçant la réponse immunitaire contre la maladie. Dans cet essai, cet anticorps a fait ses preuves sur le modèle animal (singe). Ici, il s’agissait de voir la pharmacocinétique (PK) et la tolérance chez des patients-es naïfs-ves. Différentes doses ont été testées chez 51 personnes. Molécule très bien tolérée : aucun effet indésirable. La PK montre des courbes similaires aux anticorps monoclonaux habituels monospécifiques.

VRCO7-523LS + CAB LA : une nouvelle stratégie injectable

C’est un anticorps contre le site de liaison CD4 combiné avec CAB-LA (le cabotégravir en injection tous les quatre semaines. Dans la première étape, les participants-es ont reçu quatre ou cinq semaines de CAB en comprimés et deux INTI. Celles et ceux qui restaient en charge virale indétectable sont passés-es à l'étape 2 et ont reçu du VRC07-523LS intraveineux (40 mg/kg) toutes les huit semaines ainsi que du CAB LA intramusculaire (charge de 600 mg suivie de 400 mg toutes les quatre semaines). La tolérance a été le premier critère : il y a eu 16 évènements chez onze participants-es. Il a été observé cinq échecs pendant la phase 2 à de faibles niveaux de charge virale dont un avec une charge virale un peu plus forte et une résistance observée. Deux CV ont été re-supprimées. Chez ces cinq participants-es, les concentrations de CAB étaient correctes, ainsi que pour les concentrations d’anticorps. Il faut maintenant comprendre les raisons de ces échecs.

Lénacapavir + anticorps neutralisants (TAB et ZAB)

Ces anticorps neutralisants à large spectre, Teropavimab (TAB) et Zinlirvimab (ZAB) neutralisent deux sites différents de l’enveloppe du virus. Ces anticorps ont de longues demi-vies. L’an dernier, une dose de lénacapavir associée à ces deux anticorps pendant six mois, permettait de maintenir la charge virale indétectable. L’étude actuelle a pour but de voir si cette combinaison fonctionne chez des patients-es résistants-es à l’un des deux anticorps. Randomisation en fonction de la dose faible ou forte d’anticorps (10 versus 30 mg/kg). La charge virale est maintenue indétectable pour les doses élevées, mais deux personnes sur onze ont connu des légers rebonds de la charge virale.

Triple combinaison de trois anticorps monoclonaux

L’idée est ici de combiner trois anticorps (PGT121, PGDM1400 et VRC07-523) pour éviter davantage les échecs observés avec des anticorps utilisés en monothérapie. Il y a eu des essais de la pharmacocinétique et la tolérance chez des volontaires séronégatifs-ves, puis chez douze PVVIH en charge virale indétectable. 83% des participants-es (10 sur 12) ont maintenu une suppression virologique pendant toute la période de dosage des anticorps pendant au moins 28 semaines. De plus, 42 % des participants (5 sur 12) ont démontré une suppression virologique pendant toute la période de suivi pendant au moins 38 à 44 semaines. Un rebond précoce chez deux personnes était dû à des mutations de résistances, tandis qu'une reprise virale tardive chez cinq participants-es dans le contexte de la baisse des niveaux d’anticorps après une simple injection. Ces données démontrent le potentiel d'un cocktail triple d’anticorps à fournir un contrôle virologique à long terme dans la majorité des PVVIH en l'absence d’ARV. Des versions à action prolongée de ces trois anticorps sont actuellement en cours de développement en Prep et en traitement VIH.

Le cabotégravir en Prep injectable tous les quatre mois ?

Les traitements long acting (à longue durée d’action) continuent d’avoir la cote à la Croi. En témoigne l’intérêt autour du cabotégravir (23 études sur cette molécule !). Notons dans les tuyaux, les toutes premières données sur le cabotégravir à action ultra-longue (nom de code CAB-ULA pour ultra long acting) avec une injection tous les quatre mois en Prep (au lieu de deux mois actuellement). La firme ViiV Healthcare, l'unité de GSK spécialisée dans le VIH, prévoit de mener des essais cliniques à grande échelle dans le courant de l'année. « Cette nouvelle formulation du cabotégravir, avec une concentration plus élevée et une demi-vie au moins deux fois plus longue, nous met sur la voie d'une administration tous les quatre mois pour le traitement du VIH et la Prep », a déclaré Kimberly Smith, responsable de la recherche et du développement chez ViiV, dans un communiqué de presse. La firme pharmaceutique a pour objectif de mettre sur le marché le premier traitement à action ultra-longue en Prep en 2026, suivi d'un traitement similaire pour le traitement du VIH en 2027.

Cabotégravir + rilpivirine à longue durée d’action en Afrique

Nouvelles données à 48 semaines de l’étude CARES qui évalue la bithérapie cabotégravir + rilpivirine (CAB/RPV) en traitement injectable tous les deux mois, en Afrique. Au total, 512 participants-es, dont 58 % de femmes répartis-es dans trois pays africains (Ouganda, Kenya, Afrique du Sud). Les participants-es ont été réparties-es en deux groupes : traitement oral (à base de dolutégravir) dans un groupe comparé à un traitement injectable CAB/RPV avec mesure de la charge virale tous les six mois pour coller aux recommandations de l’OMS, dans l’autre groupe. Bonne nouvelle : 99 % de maintien dans les soins (rétention) à la semaine 48. Même taux d’efficacité dans les deux groupes : 97 %. Il n’y a eu que deux échecs dans le groupe traitement injectable dont un seul reconfirmé (l’autre est un décès, sans lien avec le VIH). Tolérance excellente. Le niveau de satisfaction des personnes était meilleur pour l’injectable. 

Islatravir + lénacapavir en comprimé une fois par semaine ?

Nouvelles données sur une étude de phase 2 qui teste la bithérapie Islatravir + lénacapavir (ISL + LEN) en comprimé oral hebdomadaire. Les chercheurs-ses ont étudié l'efficacité et la sécurité de cette combinaison chez des personnes vivant avec le VIH avec une charge virale indétectable. Les participants-es ont été répartis-es dans deux groupes : un groupe sous bictégravir/emtricitabine/ténofovir alafénamide fumarate (B/F/TAF) en comprimés quotidiens et un groupe sous Islatravir + lénacapavir (ISL + LEN) en comprimé hebdomadaire. Le critère d'efficacité principal était la proportion de participants-es avec une charge virale indétectable à la semaine 24 (à six mois). Les paramètres de sécurité, y compris les taux de lymphocytes T CD4+ et les événements indésirables ont également été évalués. Un total de 104 participants-es ont été traités-es (52 par groupe). L'âge moyen était de 40 ans, et 19 personnes (18,3 %) étaient de sexe féminin à la naissance. Un seul (1,9 %) participant du groupe ISL+LEN (dont la charge virale du VIH à la ligne de base était de 251 copies/mL) avait une charge virale supérieure 50 copies/mL à la semaine 24, puis finalement indétectable à semaine 30. Aucun-e participant-e du groupe B/F/TAF n'avait une charge virale supérieure à 50 copies/mL à la semaine 24. Aucune différence entre les groupes n'a été observée dans les changements des taux de lymphocytes T CD4. Des effets indésirables sont survenus chez 39 participants-es (75,0 %) sous ISL+LEN et 38 (73,1%) sous B/F/TAF. Les effets indésirables les plus courants chez les participants-es sous ISL+LEN comprenaient la diarrhée, l'infection des voies respiratoires supérieures, l'arthralgie (douleurs articulaires), la douleur aux extrémités des membres, et la fatigue. Dans cette étude de phase 2, le premier schéma ARV oral hebdomadaire d'ISL+LEN a maintenu la suppression virale à la semaine 24 ; il a été bien toléré. La dose d'ISL de 2 mg n'a montré aucune diminution cliniquement significative des taux de lymphocytes T CD4+, comme cela avait été observé précédemment avec des doses plus élevées d'ISL administrées quotidiennement, hebdomadairement et mensuellement.

Comorbidités chez les personnes vivant avec le VIH

Une session de la journée de mardi était consacrée aux comorbidités chez les personnes vivant avec le VIH.

• Traitement de la pré-hypertension chez les PVVIH

Le VIH augmente le risque cardiovasculaire par deux. L’hypertension artérielle (HTA) à l’initiation des ARV augmente le risque de mortalité. L’OMS recommande un traitement de l’hypertension (pression trop élevée dans les vaisseaux sanguins) si celle-ci est supérieure aux valeurs normales : 140/90 mmHg (140 mmHg (millimètres de mercure) pour la pression systolique et 90mmHg pour la pression diastolique). Mais est-ce qu’on pourrait traiter l’HTA avant ce niveau ? Un essai randomisé a inclus des PVVIH en pré HTA (mini 80-89 ou max 139-139) et traité la moitié par traitement antihypertenseur. L’autre moitié n’avait pas de traitement. Les résultats montrent une différence constante de tension artérielle (TA) entre les deux groupes avec une baisse de la TA chez les personnes traitées. Deux tiers des personnes non traitées développent une HTA avérée dans les mois qui suivent, mais pas dans le groupe traité. Le traitement est très bien accepté chez les personnes traitées. Conclusion : il ne faut pas hésiter à traiter tôt l’HTA.

• Une intervention infirmière pour la prévention cardiovasculaire

L’idée est d’améliorer la prévention cardiovasculaire chez les PVVIH : 300 PVVIH ont été réparties avec HTA et hyperlipidémie, toutes traitées par anti-HTA et anti-cholestérol. Un groupe avec une intervention infirmière, l’autre juste avec des brochures éducatives. Les infirmières contrôlaient les paramètres et les bilans et soutenaient l’observance à chaque visite. Le groupe intervention a une meilleure pression artérielle et un meilleur taux non-HDL cholestérol tout du long des 12 mois de suivi. Impliquer les infirmiers-ères dans la coordination des soins est un bon moyen de réduire le risque cardiovasculaire, d’après les résultats de cette étude.

• Rôle des médiateurs-rices communautaires contre l’HTA sévère

Une étude menée au Kenya et Ouganda. L’hypertension artérielle (HTA) correspond à une pression trop élevée dans les vaisseaux sanguins (140/90 mmg ou plus). Elle est fréquente, mais elle peut être grave si elle n’est pas traitée. Les médiateurs-rices communautaires font des visites à domicile et organisent des consultations en télémédecine avec un-e médecin. Un essai a réparti des personnes avec ce dispositif en comparant avec un suivi classique. 200 personnes (14 % de PVVIH)  avec HTA sévère ont été réparties. Les personnes avaient un âge moyen de 62 ans, 70 % de femmes. Nette amélioration des résultats sur la tension, et une meilleure rétention dans les soins (86 %) dans le groupe intervention vs dans le bras contrôle (44 %).

• Pitavastatine : réduction des plaques non calcifiées indépendamment de l’effet sur le cholestérol

L’étude Reprieve a montré que la pitavastatine réduit de 35 % les évènements cardiovasculaires chez les PVVIH. Il y a moins d’inflammation et moins de plaque non calcifiée. Mais ceci semble indépendant de la réduction du taux de cholestérol LDL. Un autre mécanisme est impliqué : une réduction du composé du collagène (PCOLCE). C’est une enzyme qui intervient dans le métabolisme du collagène. En intervenant sur ce mécanisme, cette statine contribue au bénéfice du traitement pour réduire le risque cardiovasculaire.

• Pas d’effets à long-terme de la pitavastatine sur les capacités physiques

L’hypothèse est que les fonctions physiques déclinent moins vite chez les personnes traitées par cette statine par rapport au placebo en mesurant les capacités physiques avec des tests standardisés sur cinq ans, chaque année. Les résultats ne montrent aucun changement entre placebo et statine sur les capacités physiques. Certains indicateurs empirent avec le temps, mais pas de différence entre les personnes sous statine ou placebo. Il y a eu peu d’effets indésirables musculaires. Cependant, les personnes dans cet essai étaient plutôt jeunes et vivaient aux États-Unis. Une étude à refaire dans d’autres contextes et avec d’autres profils socio-démographiques.

• Fonction pulmonaire, VIH et mortalité

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie pulmonaire courante qui réduit le flux d'air et cause des problèmes respiratoires. On l'appelle aussi emphysème ou bronchite chronique. En cas de BPCO, des sécrétions peuvent endommager ou obstruer les poumons. Cette étude s’est intéressée à la BPCO dans plusieurs cohortes de PVVIH car la fonction pulmonaire semble impactée par le statut VIH. La fonction pulmonaire altérée est un marqueur de risque de mortalité. Dans ces cohortes, il semble exister un sur-risque de mortalité pour les PVVIH qui ont une fonction pulmonaire altérée. Des résultats à mettre en perspective avec des facteurs externes comme le tabac.

• Cancer de la prostate dans la cohorte des vétérans PVVIH

Cancer le plus fréquent chez l’homme, et notamment chez les PVVIH. Trois catégories de sévérité (basse, intermédiaire et haute) en fonction de la localisation intra ou extra prostate. Il y a davantage de dépistage de cancers chez les PVVIH au cours des dernières années grâce à la meilleure espérance de vie des PVVIH, mais aussi car moins de dépistage par tests PSA. Le dosage du PSA (antigène prostatique spécifique) permet, via une prise de sang, de mesurer le taux de PSA dans le sang. Le PSA est une protéine produite par la prostate, présente normalement en faible quantité dans le sang. Dans cette étude observationnelle, un peu moins de 800 PVVIH et 3000 contrôles ont été inclus. Leurs données ont été comparées avec des profils similaires de personnes séronégatives au VIH. Légère différence de sévérité (un peu plus de formes sévères ou intermédiaires chez les PVVIH). Plus de décès pour les stades intermédiaires ou sévères chez les PVVIH par rapport aux autres. Il est nécessaire de mieux dépister ce cancer lors du suivi des PVVIH.

• Le switch vers les anti-intégrases pendant la ménopause est associé à un changement de composition corporelle

Une analyse rétrospective a été faite auprès de femmes vivant avec le VIH en charge virale indétectable qui ont « switché » vers les anti-intégrases, du fait de la ménopause. Une analyse a été faite sur la période 2006-2019 dans trois groupes : femmes sous anti-intégrases, femmes sous autres ARV, femmes séronégatives au VIH. Les chercheurs-ses ont mesuré le tour de taille. Avant la ménopause : pas de rôle du switch, alors que pour les femmes en ménopause ou ménopausées le tour de taille est bien plus grand chez les femmes ménopausées qui ont switché vers les anti-intégrases. Au total : le risque de changement corporel dû aux anti-intégrases est bien plus élevé. 

À suivre...