© Bruno Spire

Par Bruno Spire et Fred Lebreton 

Croi 2024 : Doxypep, un traitement préventif des IST

La plus grande conférence scientifique américaine sur le VIH, les hépatites et les infections opportunistes (Croi) se tient à Denver (États-Unis) du 3 au 6 mars 2024. Comme chaque année, la rédaction de Remaides vous propose une sélection des temps forts et des infos clefs avec nos envoyés spéciaux Bruno Spire et Fred Lebreton. Retour sur le deuxième jour, lundi 4 mars 2024.

La Doxypep fonctionne sur les IST mais pas le vaccin Bexsero

Chaque année, quand on parcourt le E-Book des abstracts de la Croi, on a un bel aperçu des tendances de la recherche clinique dans le champ du VIH et de la santé sexuelle. Cette année, le « livre » (de 443 pages !) liste les 1 067 études qui ont été retenues pour cette édition et quand on cherche les mots Doxypep et doxycycline, on ne trouve pas moins de onze études ! Cette tendance s’est confirmée en ce deuxième jour de conférence, avec plusieurs présentations orales sur Doxypep.

Les chercheurs-ses français-ses sont rares à la Croi ; le seul à faire une présentation orale, cette année, est le Pr Jean-Michel Molina (département de maladies infectieuses de l’hôpital Saint-Louis et Lariboisière, AP-HP et Université Paris Cité). Jean-Michel Molina a présenté les résultats finaux de l'essai ANRS Doxyvac, mené par une équipe de recherche de l’AP-HP, de l’Université Paris Cité, de l’Inserm et de Sorbonne Université, en collaboration avec AIDES et Coalition PLUS. L’essai a évalué à la fois l’efficacité de la vaccination contre le méningocoque B (par le vaccin Bexsero) sur le gonocoque et l’efficacité de la Doxypep (doxycycline en post-exposure prophylaxis) sur les IST.

Mais c’est quoi au juste la Doxypep ? Cette nouvelle méthode de prévention consiste à prendre un antibiotique (la doxycycline) après un rapport sexuel non protégé par un préservatif (entre 24 heures et 72 heures au maximum après le rapport). Cette étude est conduite chez des hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes (HSH), très exposés au risque d’IST et ayant présenté au moins une IST dans l’année précédant leur participation à l’étude. Ces hommes participent, par ailleurs, à la cohorte ANRS Prevenir sur la Prep VIH.

Entre le 19 janvier 2021 et le 19 septembre 2022, les données concernant 545 volontaires (tous des hommes cisgenres gays ou bisexuels d’une moyenne d’âge de 40 ans et vivant en région parisienne) ont été analysées. Ils avaient eu, en moyenne, dix partenaires sexuels au cours des trois derniers mois. Les participants ont été répartis par tirage au sort en quatre groupes : l’un recevant une prophylaxie post-exposition par la doxycycline, l’autre une vaccination par le Bexsero, le troisième la combinaison de ces deux interventions et le quatrième aucune des deux interventions. Après analyse des données, il a été constaté que le groupe recevant la doxycycline (Doxypep) présentait une réduction importante du risque de syphilis (moins 79 %) et d’infections à chlamydia (moins 86 %). Dans une moindre mesure, le risque était également réduit pour la gonorrhée (moins 33 %), mais avec des taux croissants de résistance élevée aux tétracyclines (groupe d’antibiotiques, dont la doxycycline fait notamment partie) au fil du temps, suggérant que son efficacité pourrait diminuer avec le temps. En revanche, et contrairement aux données présentées à la Croi en février 2023, le groupe recevant le vaccin Bexsero contre le méningocoque B n’a pas présenté une réduction significative du risque d’infection par le gonocoque (moins 22 % vs 51 % lors des résultats de 2023).

Comment expliquer ce revirement ? Le 15 mai 2023, un communiqué de l’ANRS | MIE expliquait : « L’efficacité d’un vaccin contre le méningocoque B (Bexsero) pour réduire le risque d’infections à gonocoques, telle qu’annoncée en février 2023 sur la base d’une analyse intermédiaire des résultats de l’essai ANRS Doxyvac, est remise en question lors de l’analyse finale. En effet, une discordance entre l’analyse intermédiaire et les données finales a été identifiée », annonce l’Agence de recherche. « Cette discordance ne remet pas en cause les autres données présentées quant à l’efficacité de la doxycycline en prévention des infections sexuellement transmissibles. Elle ne concerne pas non plus les données de tolérance de la vaccination. L’ANRS | Maladies infectieuses émergentes a décidé de réaliser un audit indépendant dans les plus brefs délais avant de communiquer des résultats finaux consolidés », précisait l’Agence. De son côté, le Pr Molina a conclu, à Denver en 2024 : « Bien qu'un petit bénéfice ne puisse pas être exclu, sa pertinence clinique semble très limitée. Un vaccin plus efficace est nécessaire, et des essais d'un candidat vaccin différent ont commencé ». À suivre…

"Nous n'avons pas fait un bon travail avec la Prep"

Trois autres études sur Doxypep ont été présentées, toutes les trois menées à San Francisco auprès des HSH (hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes) et des femmes trans. La clinique de santé sexuelle LGBT+ Magnet (gérée par la San Francisco Aids Foundation) a mis en place la Doxypep  après que la ville de San Francisco a émis les premières directives en octobre 2022. Les résultats sont similaires à l’étude française avec une diminution très rapide des IST dans l'ensemble, avec une réduction de 58 % pour toute IST bactérienne, une réduction plus élevée pour la chlamydia à 67 % et encore plus élevée pour la syphilis, à 78 % ; mais pas de réduction significative pour la gonorrhée. Il est important de préciser que dans ces essais, la Doxypep est proposée à des personnes qui sont déjà suivies pour leur traitement Prep ou leur traitement VIH. Ce sont souvent des personnes de la communauté LGBT+ de San Francisco très informées et enclines à adopter de nouvelles stratégies de prévention biomédicales. En conférence de presse, la question de l’accès aux personnes LGBT+ éloignées du soin (particulièrement des communautés noires et latinos) a été posée. Annie Luetkemeyer, de l’Université de Californie à San Francisco a répondu sans fard : « Est-ce que nous atteignons équitablement les personnes que nous devrions atteindre ? Nous n'avons pas fait un bon travail avec la Prep, cela fait dix ans et nous avons vu à quel point la Prep peut être efficace, mais elle ne fonctionne que chez les personnes qui y ont accès ». Assez rare dans ce genre de conférence d'entendre un-e chercheur-ses faire ce constat : « Nous n'avons pas fait un bon travail ». Espérons que si des recommandations sur la Doxypep sont émises, ce nouvel outil saura trouver son public et pas seulement les personnes les mieux informées et le mieux insérées dans le soin. D’ailleurs, la question se pose aussi en France où huit ans après son autorisation et son remboursement, la Prep ne parvient toujours pas se déployer de façon significative hors de la communauté gay. Si la Doxypep est recommandée chez nous, il faudra être vigilant pour ne pas laisser les personnes les plus précaires et les plus éloignées du soin sur le bord de la route…

Premier cas documenté de séroconversion au VIH avec l'émergence d'une resistance sous Prep injectable

La Prep fonctionne quand elle est prise ! Cela parait évident. Cela s’applique aussi à la Prep injectable. Que se passe-t-il lorsqu’une personne rate une ou plusieurs injections de Prep à longue durée d’action ? La Prep injectable à longue durée d’action à base de cabotégravir, tous les deux mois, est très efficace. Cependant, des diagnostics retardés et des résistances aux anti-intégrases ont été observés à l’occasion de rares cas d’infections lors des essais cliniques. À mesure que la Prep injectable à base de cabotégravir est déployée en vie réelle, une vigilance continue est nécessaire pour évaluer l'acquisition du VIH, la pharmacocinétique, la résistance et les résultats du traitement antirétroviral (ARV) après les infections. Un premier cas, en dehors des essais, d'une infection par le VIH sous Prep injectable avec émergence d'une résistance au traitement, a été présenté à la Croi. Il s’agit d’une personne de 23 ans, qui s’identifie comme non binaire, assignée homme à la naissance avec antécédents d'utilisation de la Prep injectable à base de cabotégravir. La personne a arrêté les injections de Prep pendant six mois. Au jour (J) 20 avant la reprise de la Prep injectable, l'antigène/anticorps du VIH était non réactif (NR) et l'ARN du VIH non détecté (ND). Le test rapide des anticorps anti-VIH était non réactif le jour de la première injection de Prep à base de cabotégravir. La personne se pensait donc séronégative au VIH lors de la reprise de la Prep injectable.

A J28, lors de la seconde injection de Prep, l'antigène/anticorps du VIH était réactif (valeur de l'indice 1,24), l'ARN du VIH à 451 cp/mL. La personne a donc été diagnostiquée séropositive au VIH. Elle a été incluse dans SeroPrep, une étude sur les infections malgré la Prep, conduite aux États-Unis. Des échantillons de sang et de cheveux ont été prélevés pour des analyses de résistance. Les mutations ont été identifiées par séquençage génomique unique (SGS) de l'intégrase en longueur totale et comparées au génotype viral du partenaire. Les chercheurs-ses ont mesuré les niveaux de cabotégravir dans le plasma et par analyse des cheveux.

Résultats : des mutations ont été identifiées deux jours après le diagnostic et la deuxième injection de cabotegravir (J30). Le génotype viral plasmatique du partenaire n'avait aucune mutation, indiquant que des variants résistants au cabotégravir ont émergé après l'infection par le VIH et ont été sélectionnés par le cabotégravir dans ce cas. L'ARN du VIH était indétectable un mois après le début du traitement ARV.

Conclusion : L'infection s'est probablement produite autour du moment ou juste avant la reprise de la Prep injectable à longue durée d’action à base de cabotégravir. La résistance au cabotégravir a émergé rapidement et n'a été détectée que par une méthode de recherche sensible. Ce cas souligne l'importance du dépistage de l'ARN aussi près que possible du début de la Prep injectable et la nécessité d'évaluer la résistance et les résultats du traitement pour orienter les stratégies cliniques et de santé publique.

Peut-on éliminer les HPV dans des contextes d'inégalités ?

Autre présentation en plénière sur le HPV (papillomavirus humain) par Nelly Mugo, obstétricienne, gynécologue et scientifique kényane impliquée dans la recherche sur la prévention du VIH et du cancer du col de l'utérus. Nelly Mugo est professeure associée de recherche en santé mondiale à l'Université de Washington et au Centre de recherche clinique du Kenya Medical Research Institute. Le HPV est responsable de 5 % de tous les cancers dans le monde, dont 85 % des cancers du col de l’utérus. Le cancer du col de l’utérus est le quatrième cancer chez les femmes. Les pays qui ont le plus de personnes vivant avec le VIH ont aussi le plus haut taux de cancers du col. Par ailleurs, le VIH aggrave les conséquences du HPV et l’acquisition de cette IST. La prévalence chez les hommes est plus élevée, mais la persistance du virus HPV dans le temps est moindre. Les HSH (hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes) séropositifs au VIH ont un risque élevé de cancer anal du fait du HPV. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a fixé une stratégie de 90 % pour la vaccination des femmes, 70 % des femmes dépistées et 90 % des cancers traités. Le vaccin HPV est très efficace, aussi chez les PVVIH. Une simple dose de vaccin permet déjà d’avoir des anticorps neutralisants autant que deux ou trois doses (études observationnelles) faites chez des jeunes filles entre 9 et 14 ans. Ces résultats ont été confirmés dans un essai randomisé : une dose peut suffire ! L’impact de la vaccination sur la population a été observé dans les pays riches en réduisant l’incidence du cancer du col. Même constat au Rwanda (Afrique de l’Est) et au Bhoutan (Asie du Sud-Est) où la vaccination a été instaurée. Pour les femmes atteintes par le HPV, le test à l’acide acétique n’est pas cher (recommandations de OMS), mais difficile à mettre en place. Le test HPV serait plus facile, plus sensible et plus spécifique. Les traitements peuvent être la cryothérapie (technique médicale utilisant des températures très basses) ou l’ablation chirurgicale du cancer et fonctionnent bien en cas de diagnostic précoce. Des points de surveillance et de traitements du HPV sont à l’étude pour faciliter le diagnostic à grande échelle.

Comment mieux diagnostiquer la syphilis ?

Actuellement, le taux de syphilis n’a jamais été aussi élevé aux États-Unis depuis les années 50. Surtout chez les HSH : 402 cas pour 100 000 personnes, plus haut qu’avant les débuts de l’épidémie de VIH, au début des années 80. De plus, un HSH sur 18 atteint de syphilis risque de s’infecter par le VIH dans l’année. Aux États-Unis, de nouvelles recommandations ont été faites par le CDC en matière de diagnostic. La syphilis reste difficile à diagnostiquer. D’abord parce que cette IST ressemble à beaucoup d’autres infections. Par exemple, des éruptions cutanées sous la plante des pieds, des éruptions génitales plus ou moins évidentes. La syphilis peut ressembler à l’herpès : lésions sur la langue par exemple, ou conduire à une alopécie partielle (perte de cheveux) en syphilis au stade secondaire. Ensuite, le diagnostic biologique n’est pas facile car le test spécifique (VDRL pour Venereal Disease Research Laboratory ou RPR pour Rapid Plasma Reagin test) est positif au début mais s’éteint ensuite pour se réactiver après ; Il y a une phase de latence et on peut passer à côté. Il faut donc répéter le test VDRL ou RPR dans le temps en cas de doute. Les tests PCR (pour Polymerase Chain reaction ou réaction de polymérase en chaine) pour diagnostiquer la syphilis primaire sont peu accessibles et intéressants uniquement pour les lésions suintantes. Enfin, les tests rapides sont peu développés. Un test sérologique donne une bande éphémère test SHC (Syphilis Health Check). Un autre test couplé avec le VIH existe et il est un peu plus facile à lire. Ces tests rapides ne fonctionnent pas forcément pour les personnes qui ont déjà eu une syphilis récente. Par ailleurs, on ne dépiste pas assez au vu de l’augmentation par dix des syphilis congénitales (transmises lors de la grossesse). Il faut aller au-delà des populations clés.

L'épidémie de syphilis congénitale

C’est un échec du système de santé publique. Exemple au Brésil d’un nouveau-né mort de syphilis congénitale alors qu’il avait été épargné du VIH grâce à la PTME (prévention de la transmission mère-enfant du VIH). Le test syphilis avait été négligé par manque de réactif. En six ans, le nombre de mères positives pour la syphilis a augmenté de 222 % aux États-Unis. Le Brésil est le pays où il y a le plus de syphilis congénitales, soit une hausse de 300 % en dix ans. Le monde est connecté et les personnes ont des partenaires sexuels partout : il faut étudier les réseaux sexuels pour mieux comprendre la diffusion de l’épidémie de syphilis. L’absence de symptômes spécifiques et la phase latente suivant la syphilis secondaire font que l’infection est non diagnostiquée, mais se répand. Il n’y a pas de tests de diagnostic de la syphilis congénitale : il faut combiner les différents tests actuels. Le seul traitement de la femme enceinte est l’extencilline (pénicilline) qui traite la mère et l’enfant. Il y a régulièrement des ruptures de cet antibiotique partout dans le monde. Il y a besoin de trouver des solutions alternatives. Pour le moment, des essais ont montré des solutions alternatives mais qui ne sont pas aussi efficaces que l’utilisation de la pénicilline. Il est important de développer des approches programmatiques de santé maternelle globale incluant le dépistage de la syphilis congénitale, et de former les structures de santé.

Les difficultés de la prise en charge de la syphilis

Deux à sept pour cent des syphilis déboucheront sur des manifestations neurologiques car dès la syphilis primaire, le tréponème (bactérie) est présent dans le système nerveux central (SNC). Cela se manifeste dans les yeux ou les oreilles (vertiges, pertes d’audition, douleurs oculaires, tout symptôme oculaire avec risque d’irréversibilité si cela n’est pas traité). Celui-ci va aussi parfois dans le foie et on voit des syphilis secondaires avec des formes hépatiques. Ces cas doivent être traités par pénicilline, voire corticothérapie éventuellement. La ponction lombaire (prélèvement du liquide céphalorachidien entre deux vertèbres dans le bas du dos) doit se faire pour les personnes ayant des symptômes neurologiques centraux (hors oculaires ou auditifs) pour voir s’il n’y a pas d’autres causes. Le diagnostic de neurosyphilis est difficile et s’appuie sur plusieurs indicateurs. La durée du traitement de la neurosyphilis n’a pas besoin d’être plus longue que pour la syphilis « classique ». Pas besoin de ponction lombaire supplémentaire après le traitement sauf en cas de non diminution des anticorps (il faut attendre au moins deux ans) ou si les taux demeurent très élevés et avec une persistance des symptômes. En cas de grossesse, il faut retraiter.

Quoi de neuf dans les vaccins anti-VIH ?

Professeure Juliana Mc Elrath

En plénière, la professeure Juliana Mc Elrath, vice-présidente et directrice du Vaccine and Infectious Disease Division, a fait une présentation assez difficile d’accès sur un des « marronniers » de la Croi : la recherche vaccinale dans le VIH. Même si le nombre de nouvelles infections diminue au cours du temps, nous avons toujours besoin d’un vaccin efficace. Rappelons qu’en 2022, l’Onusida a comptabilisé 1,3 million de nouvelles infections au VIH. En 40 ans, le monde de la recherche a retenu des leçons de dix essais vaccinaux d’efficacité : tous décevants, mais utiles pour faire progresser les connaissances. Le but principal actuellement est de produire des anticorps neutralisants à large spectre et des cellules T cytotoxiques. La recherche a appris que les anticorps se fixant au site de liaison CD4 ne protègent pas de l’acquisition du VIH en général, mais neutralisent seulement certaines souches sensibles. L’objectif aujourd’hui est de développer des vaccins pouvant reconnaitre toutes les souches du VIH. Il est admis que pour obtenir 90 % d’efficacité il faut que le sérum d’anticorps ait une concentration neutralisante au moins 200 fois supérieure à celle retrouvée in vitro. Une stratégie avec des nanoparticules du domaine externe de la gp120 (une des protéines composant le VIH) a montré ses capacités immunogènes. On recherche deux à trois épitopes (déterminants antigéniques) qui entraineront une bonne réponse des anticorps chez la personne séronégative. On recherche aussi une bonne réponse CD8 en faisant des essais de phase 1 avec différents vecteurs : CMV (virus de la famille de l’herpès) ou adénovirus du chimpanzé. Pour progresser, il y a besoin de données de surveillance des souches pour regarder l’évolution des épitopes. Parmi les pistes actuelles de recherche, il y aussi des stratégies préventives en combinant plusieurs anticorps monoclonaux neutralisants.

À suivre...